Группа цефалоспоринов

Цефалоспорины, имеющие b-лактамную структуру, представляют один из наиболее обширных классов антибиотиков. В настоящее время выделяют четыре поколения цефалоспоринов, причем первые три представлены препаратами для парентерального и перорального применения. Благодаря высокой эффективности и низкой токсичности, цефалоспорины занимают одно из первых мест по частоте клинического использования среди всех антибиотиков. Показания к применению препаратов каждого из поколений зависят от особенностей их антимикробной активности и фармакокинетических характеристик. Имеющиеся черты структурного сходства цефалоспоринов с пенициллинами предопределяют одинаковый механизм антимикробного действия и перекрестную аллергическую реакцию у некоторых пациентов.

Классификация цефалоспоринов

Механизм действия

Цефалоспорины оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением образования клеточной стенки бактерий (см. Пенициллины).

Спектр активности

В ряду от I к III поколению для цефалоспоринов характерна тенденция к расширению спектра и повышению уровня антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий при некотором снижении активности в отношении грамположительных микроорганизмов.

Сравнительная оценка активности цефалоспоринов в отдельных случаях затруднена отсутствием общепринятых критериев чувствительности для некоторых микроорганизмов. Так, например, не разработаны критерии чувствительности пневмококков к большинству пероральных цефалоспоринов.

Общим свойством всех цефалоспоринов является отсутствие значимой активности в отношении энтерококков, метициллинорезистентных стафилококков и L.monocytogenes. Коагулазонегативные стафилококки, как правило, менее чувствительны к цефалоспоринам, чем S.aureus.

Цефалоспорины I поколения

Характеризуются сходным антимикробным спектром, однако предназначенные для приема внутрь препараты (цефалексин, цефадроксил) несколько уступают парентеральным (цефазолин).

Антибиотики активны в отношении Streptococcus spp. (S.pyogenes, S.pneumoniae) и метициллиночувствительных Staphylococcus spp. Клинически важной особенностью является отсутствие активности в отношении энтерококков и листерий.

Несмотря на то, что цефалоспорины I поколения устойчивы к действию стафилококковых b-лактамаз, отдельные штаммы, являющиеся гиперпродуцентами этих ферментов, могут проявлять к ним умеренную устойчивость. Пневмококки проявляют полную перекрестную устойчивость к цефалоспоринам I поколения и пенициллинам.

Цефалоспорины I поколения обладают узким спектром и невысоким уровнем активности в отношении грамотрицательных бактерий. Они действуют на Neisseria spp., однако клиническое значение этого факта ограничено. Активность в отношении H.influenzae и M.сatarrhalis клинически незначима, поскольку антибиотики чувствительны к гидролизу их b-лактамазами. Из представителей семейства Enterobacteriaceae чувствительны E.coli, Shigella spp., Salmonella spp. и P.mirabilis, при этом активность в отношении сальмонелл и шигелл не имеет клинического значения. Среди штаммов E.coli и P.mirabilis, вызывающих внебольничные и особенно нозокомиальные инфекции, широко распространена приобретенная устойчивость, обусловленная продукцией b-лактамаз широкого и расширенного спектров.

Другие энтеробактерии, Pseudomonas spp. и неферментирующие бактерии устойчивы.

Ряд анаэробов чувствителен, устойчивость проявляют B.fragilis и родственные микроорганизмы.

Цефалоспорины II поколения

Между двумя основными представителями этого поколения - цефуроксимом и цефаклором - существуют определенные различия. При сходном антимикробном спектре цефуроксим обладает более высоким уровнем активности в отношении Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. Оба антибиотика неактивны в отношении энтерококков, метициллинорезистентных стафилококков и листерий.

Пневмококки проявляют перекрестную устойчивость к цефалоспоринам II поколения и пенициллину.

Спектр действия цефалоспоринов II поколения в отношении грамотрицательных микроорганизмов шире, чем у представителей I поколения. Оба антибиотика активны в отношении Neisseria spp., но клиническое значение имеет только активность цефуроксима в отношении гонококков. Цефуроксим более активен в отношении M.catarrhalis, и Haemophilus spp., поскольку устойчив к гидролизу их b-лактамазами, в то время как цефаклор частично разрушается этими ферментами.

Из семейства Enterobacteriaceae чувствительны не только E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., P.mirabilis, но и Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus. При продукции перечисленными микроорганизмами b-лактамаз широкого спектра они сохраняют чувствительность к цефуроксиму (в меньшей степени - к цефаклору), выработка b-лактамаз расширенного спектра опосредует формирование устойчивости.

Некоторые штаммы Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri могут проявлять умеренную чувствительность к цефуроксиму in vitro, однако клиническое применение этого антибиотика при инфекциях, вызываемых перечисленными микроорганизмами, нецелесообразно.

Псевдомонады, другие неферментирующие микроорганизмы, анаэробы группы B.fragilis устойчивы к цефалоспоринам II поколения.

Цефалоспорины III поколения

Цефалоспорины III поколения наряду с общими чертами характеризуются определенными особенностями.

Базовыми антибиотиками этой группы являются цефотаксим и цефтриаксон, практически идентичные по своим антимикробным характеристикам. Оба характеризуются высоким уровнем активности в отношении Streptococcus spp., при этом значительная часть пневмококков, устойчивых к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефотаксиму и цефтриаксону. Эта же закономерность характерна и для зеленящих стрептококков. Цефотаксим и цефтриаксон активны в отношении S.aureus, кроме MRSA, в несколько меньшей степени - в отношении коагулазонегативных стафилококков. Corynebacterium spp. (кроме C.jeikeium), как правило, чувствительны.

Энтерококки, метициллинорезистентные стафилококки, L.monocytogenes, B.antracis и B.сereus устойчивы.

Цефотаксим и цефтриаксон высокоактивны в отношении менингококков, гонококков, H.influenzae и M.catarrhalis, в том числе и в отношении штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину, независимо от механизма устойчивости (продукция b-лактамаз или хромосомная мутация).

Цефотаксим и цефтриаксон обладают высокой природной активностью в отношении практически всех представителей семейства Enterobacteriaceae, включая микроорганизмы, продуцирующие b-лактамазы широкого спектра. Устойчивость E.coli и Klebsiella spp. чаще всего обусловлена продукцией b-лактамаз расширенного спектра. Устойчивость Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri обычно связана с гиперпродукцией хромосомных b-лактамаз класса С.

Цефотаксим и цефтриаксон иногда бывают активны in vitro в отношении некоторых штаммов P.aeruginosa, других неферментирующих микроорганизмов и B.fragilis, однако их никогда не следует применять при соответствующих инфекциях.

Цефтазидим и цефоперазон по основным антимикробным свойствам сходны с цефотаксимом и цефтриаксоном. К их отличительным характеристикам можно отнести следующие:

• выраженная (особенно у цефтазидима) активность в отношении P.aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов;
• существенно меньшая активность в отношении стрептококков, прежде всего S.pneumoniae;
• высокая чувствительность к гидролизу b-лактамазами расширенного спектра; цефоперазон частично разрушается также b-лактамазами широкого спектра.

Цефиксим и цефтибутен отличаются от цефотаксима и цефтриаксона по следующим параметрам:

• отсутствие значимой активности в отношении Staphylococcus spp.;
• цефтибутен малоактивен в отношении пневмококков и зеленящих стрептококков;
• оба препарата неактивны или малоактивны в отношении Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri.

Цефалоспорины IV поколения

Цефепим по многим параметрам близок к цефалоспоринам III поколения. Однако благодаря некоторым особенностям химической структуры обладает повышенной способностью проникать через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий и относительной устойчивостью к гидролизу хромосомными b-лактамазами класса С. Поэтому наряду со свойствами, характерными для базовых цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), цефепим проявляет следующие особенности:

• высокую активность в отношении P.aeruginosa и неферментирующих микроорганизмов;
• активность в отношении микроорганизмов - гиперпродуцентов хромосомных b-лактамаз класса С, таких как: Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri;
• более высокую устойчивость к гидролизу b-лактамазами расширенного спектра (однако клиническое значение этого факта окончательно неясно).

Фармакокинетика

Пероральные цефалоспорины хорошо всасываются в ЖКТ. Биодоступность зависит от конкретного препарата и варьирует от 40-50% (цефиксим) до 95% (цефалексин, цефадроксил, цефаклор). Всасывание цефаклора, цефиксима и цефтибутена может несколько замедляться при наличии пищи. Цефуроксим аксетил во время всасывания гидролизуется с высвобождением активного цефуроксима, причем пища способствует этому процессу. Парентеральные цефалоспорины хорошо всасываются при в/м введении.

Цефалоспорины распределяются во многих тканях, органах (кроме предстательной железы) и секретах. Высокие концентрации отмечаются в легких, почках, печени, мышцах, коже и мягких тканях, костях, синовиальной, перикардиальной, плевральной и перитонеальной жидкостях. В желчи наиболее высокие уровни создают цефтриаксон и цефоперазон. Цефалоспорины, особенно цефуроксим и цефтазидим, хорошо проникают во внутриглазную жидкость, но не создают терапевтических уровней в задней камере глаза.

Способность преодолевать ГЭБ и создавать терапевтические концентрации в СМЖ в наибольшей степени выражена у цефалоспоринов III поколения - цефотаксима, цефтриаксона и цефтазидима, а также цефепима, относящегося к IV поколению. Цефуроксим умеренно проходит через ГЭБ только при воспалении оболочек мозга.

Большинство цефалоспоринов практически не метаболизируется. Исключение составляет цефотаксим, который биотрансформируется с образованием активного метаболита. Экскретируются препараты преимущественно почками, при этом в моче создаются очень высокие их концентрации. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения - почками и печенью. Период полувыведения большинства цефалоспоринов колеблется в пределах 1-2 ч. Более длительный период полувыведения имеют цефиксим, цефтибутен (3-4 ч) и цефтриаксон (до 8,5 ч), что обеспечивает возможность их назначения 1 раз в сутки. При почечной недостаточности режимы дозирования цефалоспоринов (кроме цефтриаксона и цефоперазона) требуют коррекции.

Нежелательные реакции

Аллергические реакции: крапивница, сыпь, мультиформная эритема, лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, отек Квинке, анафилактический шок. Меры помощи при развитии анафилактического шока: обеспечение проходимости дыхательных путей (при необходимости интубация), оксигенотерапия, адреналин, глюкокортикоиды.

Гематологические реакции: положительная проба Кумбса, в редких случаях эозинофилия, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия. При применении цефоперазона может отмечаться гипопротромбинемия со склонностью к кровотечениям.

ЦНС: судороги (при назначении высоких доз пациентам с нарушениями функции почек).

Печень: повышение активности трансаминаз (чаще при применении цефоперазона). Цефтриаксон при использовании высоких доз может вызывать холестаз и псевдохолелитиаз.

ЖКТ: боли в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит. При подозрении на псевдомембранозный колит (появление жидкого стула с примесью крови) необходимо отменить препарат и провести ректороманоскопическое исследование. Меры помощи: восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости внутрь назначаются антибиотики, активные в отношении C.difficile (метронидазол или ванкомицин). Нельзя использовать лоперамид.

Местные реакции: болезненность и инфильтраты при в/м введении, флебиты - при в/в введении.

Другие: кандидоз полости рта и влагалища.

Показания

Цефалоспорины I поколения

Основным показанием для применения цефазолина в настоящее время является периоперационная профилактика в хирургии. Он используется также для лечения инфекций кожи и мягких тканей в амбулаторных условиях.

Имеющиеся рекомендации о применении цефазолина для лечения инфекций МВП и дыхательных путей на сегодняшний день следует рассматривать как недостаточно обоснованные в связи с узким спектром активности антибиотика и широким распространением устойчивости среди потенциальных возбудителей.

Цефалексин, цефадроксил:

• стрептококковый тонзиллофарингит;
• внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести.

Цефалоспорины II поколения

Цефуроксим:

• внебольничная пневмония, требующая госпитализации;
• внебольничные инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции МВП (пиелонефрит средней степени тяжести и тяжелый);
• периоперационная профилактика в хирургии.

Цефуроксим аксетил, цефаклор:

• инфекции верхних и нижних дыхательных путей (острый средний отит, острый синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония);
• инфекции МВП (пиелонефрит легкой и средней степени тяжести, пиелонефрит у беременных и кормящих женщин, острый цистит и пиелонефрит у детей);
• внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести.

Цефуроксим и цефуроксим аксетил можно использовать в виде ступенчатой терапии.

Цефалоспорины III поколения

Цефотаксим, цефтриаксон

Внебольничные инфекции:

• острая гонорея;
• острый средний отит (цефтриаксон).

Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции:

• инфекции нижних дыхательных путей;
• тяжелые формы инфекций МВП путей;
• тяжелые формы инфекций кожи, мягких тканей, костей, суставов;
• интраабдоминальные инфекции;
• инфекции органов малого таза;
• генерализованный сальмонеллез;
• менингит;
• сепсис.

Цефтазидим, цефоперазон

• Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции различной локализации при подтвержденной или вероятной этиологической роли P.aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов.
• Инфекции на фоне нейтропении и иммунодефицита (в том числе фебрильная нейтропения).
• Применение парентеральных цефалоспоринов III поколения возможно как в виде монотерапии, так и в комбинации с антибиотиками других групп.

Цефиксим, цефтибутен

• Инфекции МВП: пиелонефрит легкой и средней степени тяжести, пиелонефрит у беременных и кормящих женщин, острый цистит и пиелонефрит у детей.
• Ступенчатая терапия различных тяжелых внебольничных и нозокомиальных грамотрицательных инфекций после достижения стойкого эффекта от применения парентеральных препаратов.
• Инфекции дыхательных путей (не рекомендуется применять цефтибутен при возможной пневмококковой этиологии).

Цефалоспорины IV поколения

Тяжелые, преимущественно нозокомиальные инфекции, вызванные полирезистентной микрофлорой:

• инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);
• осложненные инфекции МВП путей;
• инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;
• интраабдоминальные инфекции;
• сепсис.
• Инфекции на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний.

Противопоказания

Аллергическая реакция на цефалоспорины.

Предостережения

Аллергия. Перекрестная ко всем цефалоспоринам. У 10% пациентов с аллергией на пенициллины может отмечаться аллергия и на цефалоспорины I поколения. Перекрестная аллергия на пенициллины и цефалоспорины II-III поколения наблюдается значительно реже (1-3%). Если в анамнезе имеются аллергические реакции немедленного типа (например, крапивница, анафилактический шок) на пенициллины, то цефалоспорины I поколения следует применять с осторожностью. Цефалоспорины других поколений более безопасны.

Беременность. Цефалоспорины используются при беременности без каких-либо ограничений, хотя адекватных контролируемых исследований их безопасности для беременных женщин и плода не проводилось.

Педиатрия. У новорожденных возможно увеличение периода полувыведения цефалоспоринов в связи с замедленной почечной экскрецией. Цефтриаксон, имеющий высокую степень связывания с белками плазмы крови, может вытеснять из связи с белками билирубин, поэтому его следует с осторожностью применять у новорожденных с гипербилирубинемией, особенно у недоношенных.

Гериатрия. В связи с изменениями функции почек у людей пожилого возраста возможно замедление экскреции цефалоспоринов, что может потребовать коррекции режима дозирования.

Нарушение функции почек. В связи с тем, что большинство цефалоспоринов выводятся из организма почками преимущественно в активном состоянии, режимы дозирования этих антибиотиков (кроме цефтриакона и цефоперазона) при почечной недостаточности подлежат коррекции. При применении цефалоспоринов в высоких дозах, особенно при сочетании с аминогликозидами или петлевыми диуретиками, возможен нефротоксический эффект.

Нарушение функции печени. Значительная часть цефоперазона выводится с желчью, поэтому при тяжелых заболеваниях печени его дозу следует снижать. У пациентов с патологией печени отмечается повышенный риск гипопротромбинемии и кровотечений при использовании цефоперазона; в целях профилактики рекомендуется принимать витамин К.

Стоматология. При длительном применении цефалоспоринов возможно развитие кандидоза полости рта.

Лекарственные взаимодействия

Антациды снижают всасывание пероральных цефалоспоринов в ЖКТ. Между приемами этих препаратов должны быть интервалы не менее 2 ч.

При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами и антиагрегантами возрастает риск кровотечений, особенно желудочно-кишечных. Не рекомендуется сочетать цефоперазон с тромболитиками.

В случае употребления алкоголя на фоне лечения цефоперазоном может развиваться дисульфирамоподобная реакция.

При сочетании цефалоспоринов с аминогликозидами и/или петлевыми диуретиками, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, возможно повышение риска нефротоксичности.

Информация для пациентов

Внутрь цефалоспорины желательно принимать, запивая достаточным количеством воды. Цефуроксим аксетил необходимо принимать во время еды, все другие препараты - независимо от приема пищи (при появлении диспептических явлений допустим прием во время или после еды).

Жидкие лекарственные формы для приема внутрь готовить и принимать в соответствии с прилагаемыми инструкциями.

Строго соблюдать предписанный режим назначений в течение всего курса лечения, не пропускать дозы и принимать их через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии, особенно при стрептококковых инфекциях.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы. При появлении сыпи, крапивницы или других признаков аллергической реакции необходимо прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Не рекомендуется принимать антациды в течение 2 ч до и после приема цефалоспорина внутрь.

Во время лечения цефоперазоном и в течение двух дней после его завершения следует избегать употребления алкогольных напитков.

Таблица 1. Препараты группы цефалоспоринов.
Основные характеристики и особенности применения внутрь

^{* При нормальной функции почек}

Таблица 2. Препараты группы цефалоспоринов.
Основные характеристики и особенности парентерального применения

^{* При нормальной функции почек}