Хлорамфеникол является одним из ранних природных антибиотиков, он был получен в конце 40-х годов. Клиническое применение препарата в настоящее время ограничено, поскольку он вызывает серьезные нежелательные реакции, и, в первую очередь, оказывает токсическое влияние на костный мозг. Наибольшее значение хлорамфеникол сохраняет при лечении менингита, риккетсиозов, сальмонеллезов и анаэробных инфекций. Используется как препарат II ряда.
Хлорамфеникол оказывает бактериостатическое действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. В высоких концентрациях обладает бактерицидным эффектом в отношении пневмококка, менингококка и H.influenzae.
Хлорамфеникол обладает широким спектром антимикробной активности, но в процессе многолетнего использования ряд бактерий приобрел устойчивость.
Среди грамположительных кокков наиболее чувствителен к препарату пневмококк, однако многие пенициллинорезистентные штаммы устойчивы. Энтерококки в целом малочувствительны. Среди стафилококков более 30% штаммов устойчивы. Из грамотрицательных кокков наиболее чувствительны менингококки.
Хлорамфеникол действует на многие грамположительные и грамотрицательные палочки: H.influenzae (включая ампициллинорезистентные штаммы), E.coli, сальмонеллы, шигеллы, возбудители дифтерии, коклюша, сибирской язвы, бруцеллеза, чумы. Среди энтеробактерий часто отмечается резистентность. В России 50-90% шигелл и 10% сальмонелл устойчивы к хлорамфениколу.
К хлорамфениколу чувствительны спирохеты (лептоспиры, T.pallidum), риккетсии, актиномицеты. Препарат обладает высокой активностью в отношении спорообразующих и неспорообразующих анаэробов, включая B.fragilis.
Хлорамфеникол при пероральном приеме хорошо всасывается, причем пища не влияет на биодоступность. Максимальная концентрация в сыворотке крови после приема внутрь достигается через 1-3 ч, при в/в введении - через 1-1,5 ч. Хорошо проходит ГЭБ и плаценту, проникает в грудное молоко. Высокие концентрации создаются в ткани мозга, бронхиальном секрете, плевральной и синовиальной жидкостях, низкие - в желчи. Концентрации в сыворотке крови плода могут составлять 30-80% уровня в сыворотке крови матери. Метаболизируется в печени. У новорожденных и пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью биотрансформация хлорамфеникола проходит медленно и возможна его кумуляция. Экскреция осуществляется почками преимущественно в неактивном состоянии, поэтому при почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Период полувыведения у взрослых составляет 1,5-3,5 ч, у детей может увеличиваться до 6,5 ч, а у новорожденных - до 24 ч и более. При гемодиализе хлорамфеникол не удаляется. Снижение концентрации препарата в крови возможно путем гемосорбции.
Парентерально хлорамфеникол применяется в виде микробиологически неактивного сукцината. До того как произойдет активация (путем отщепления остатка янтарной кислоты), часть препарата может быть экскретирована почками. Поэтому концентрации хлорамфеникола в крови при парентеральном введении, особенно в/м, могут быть ниже, чем при приеме внутрь.
Гематологические реакции:
"Серый синдром" новорожденных: рвота, вздутие живота, дыхательные расстройства, цианоз. В дальнейшем присоединяется вазомоторный коллапс, гипотермия, ацидоз. Причиной развития "серого синдрома" является накопление хлорамфеникола, обусловленное незрелостью ферментов печени, и его прямое токсическое действие на миокард. Летальность достигает 40%. Меры помощи: обменное переливание крови или гемосорбция.
ЦНС: спутанность сознания, головная боль, периферические полинейропатии, нарушения психики; при длительном применении может развиться неврит зрительного нерва с угрозой потери зрения.
ЖКТ: глоссит, стоматит, боли или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.
Другие: реакция Яриша-Герксгеймера (эндотоксическая реакция), описанная при использовании хлорамфеникола у больных сифилисом, бруцеллезом и брюшным тифом.
При всех перечисленных инфекциях хлорамфеникол рассматривается как препарат II ряда.
Гематотоксичность. При использовании хлорамфеникола возможно обратимое снижение содержания форменных элементов крови, которое чаще отмечается при назначении высоких доз (4 г и более в сутки), при длительных курсах и высоких концентрациях препарата в сыворотке крови (25 мкг/мл и более). Группами риска являются новорожденные и пациенты с заболеваниями печени. Для контроля необходимо каждые 3 дня проводить клинический анализ крови с определением ретикулоцитов и тромбоцитов, а также, по возможности, терапевтический лекарственный мониторинг.
Беременность. Применение хлорамфеникола во время беременности не рекомендуется ввиду опасности токсического действия на плод.
Лактация. Хлорамфеникол проникает в грудное молоко в высоких концентрациях и может оказывать миелотоксическое действие, поэтому его нельзя назначать кормящим женщинам.
Педиатрия. У новорожденных детоксицирующая функция печени недостаточно развита, что способствует накоплению хлорамфеникола в токсических концентрациях и может привести к развитию "серого синдрома".
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени следует проводить терапевтический лекарственный мониторинг.
Стоматология. Применение хлорамфеникола приводит к увеличению частоты микробных инфекций полости рта, замедлению процессов заживления и кровоточивости десен, что может быть проявлением миелотоксичности. Стоматологические вмешательства следует, по возможности, завершить до начала терапии.
Предшествующее лечение цитостатиками или лучевая терапия. Возможно накопление хлорамфеникола и токсические реакции в виде угнетения костного мозга, нарушения функции печени.
Терапевтический лекарственный мониторинг. Для повышения безопасности лечения хлорамфениколом следует, по возможности, проводить мониторинг его концентрации в сыворотке крови. Терапевтический диапазон составляет 10-25 мкг/мл. Мониторинг особенно необходим у новорожденных и пациентов с заболеваниями печени.
Ингибируя микросомальные ферменты печени, хлорамфеникол увеличивает период полувыведения и усиливает эффекты пероральных противодиабетических препаратов (производных сульфонилмочевины), фенитоина, варфарина.
Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин, фенобарбитал и фенитоин) снижают концентрацию хлорамфеникола в сыворотке крови.
Хлорамфеникол может снижать эффективность препаратов железа, фолиевой кислоты и витамина В12 за счет ослабления их стимулирующего действия на гемопоэз.
При использовании хлорамфеникола на фоне лучевой терапии, а также при его сочетании с циметидином и цитостатиками увеличивается риск развития апластической анемии.
Не рекомендуется одновременное назначение хлорамфеникола с эритромицином и линкосамидами ввиду их антагонизма.
Хлорамфеникол следует принимать за 1 ч до или через 2 ч после еды и запивать полным стаканом воды.
Строго соблюдать предписанный режим и схему лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозы и принимать их через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозы.
Избегать, по возможности, повторных курсов лечения.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются следующие симптомы: бледность кожных покровов, боль в горле, повышение температуры тела, необычные кровотечения или кровоизлияния, необычная усталость или слабость.
Регулярно контролировать картину крови.
При использовании хлорамфеникола у больных сахарным диабетом в тестах на наличие глюкозы в моче возможны ложноположительные результаты.
| Препарат | Лекарственная форма | F (внутрь), % | Т1/2, ч* | Режим дозирования | Особенности ЛС |
|---|---|---|---|---|---|
| Хлорамфеникол | Капс. 0,1 г; 0,25 г; 0,5 г. Табл. 0,25 г; 0,5 г; 0,65 г (прол.). Пор. д/ин. 0,5 г; 1,0 г во флаконах. |
70-80 | Взрослые 1,5-3,5 Дети 3-6,5 |
Внутрь Взрослые: 50-75 мг/кг/сут в 4 приема. Дети > 1 года: 50-75 мг/кг/сут в 4 приема. Парентерально Взрослые: 50-75 мг/кг/сут в 4 введения. Дети: < 1 мес: см. раздел "Применение антибактериальных препаратов у детей". > 1 мес: 50-75 мг/кг/сутв 4 введения. |
У пациентов с тяжелой патологией печени, а также у новорожденных
необходим ТЛМ. Клинический анализ крови с определением ретикулоцитов и тромбоцитов каждые 3 дня. |
* При нормальной функции печени
антимикробная терапия, антибактериальная терапия