Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин). Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактеры, легионеллы). Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков.
| 14-членные | 15-членные (азалиды) | 16-членные | |
|---|---|---|---|
| Природные | |||
| Эритромицин | Спирамицин | ||
| Джозамицин | |||
| Мидекамицин | |||
| Полусинтетические | |||
| Кларитромицин | Азитромицин | Мидекамицина ацетат | |
| Рокситромицин | |||
Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка рибосомами микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на бета-гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии. Макролиды проявляют постантибиотический эффект в отношении грамположительных кокков. Кроме антибактериального действия макролиды обладают умеренной иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью.
Макролиды активны в отношении грамположительных кокков, таких как S.pyogenes, S.pneumoniae, S.aureus (кроме MRSA). В последние годы отмечено нарастание резистентности, но при этом 16-членные макролиды в некоторых случаях могут сохранять активность в отношении пневмококков и пиогенных стрептококков, устойчивых к 14- и 15-членным препаратам.
Макролиды действуют на возбудителей коклюша и дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобактеры, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, анаэробы (исключая B.fragilis).
Азитромицин превосходит другие макролиды по активности в отношении H.influenzae, а кларитромицин - против H.pylori и атипичных микобактерий (M.avium, M.leprae и др.). Спирамицин, азитромицин и рокситромицин активны в отношении некоторых простейших (T.gondii, Cryptosporidium spp.).
Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. устойчивы к макролидам.
Всасывание макролидов в ЖКТ зависит от вида препарата, лекарственной формы и присутствия пищи. Пища значительно снижает биодоступность эритромицина, в меньшей степени - рокситромицина, азитромицина и мидекамицина, практически не влияя на биодоступность кларитромицина, спирамицина и джозамицина.
Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, так как их концентрации в сыворотке крови значительно ниже тканевых и варьируют у различных препаратов. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются у рокситромицина, самые низкие - у азитромицина.
Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы крови. Наибольшее связывание с белками плазмы отмечается у рокситромицина (более 90%), наименьшее - у спирамицина (менее 20%). Они хорошо распределяются в организме, создавая высокие уровни в различных тканях и органах (в том числе в предстательной железе), особенно при воспалении. При этом макролиды проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации. Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко.
Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома P-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Один из метаболитов кларитромицина обладает микробиологической активностью. Почечная экскреция составляет 5-10%. Период полувыведения препаратов колеблется от 1 ч (мидекамицин) до 55 ч (азитромицин). При почечной недостаточности у большинства макролидов (кроме кларитромицина и рокситромицина) он не изменяется. При циррозе печени возможно значительное увеличение периода полувыведения эритромицина и джозамицина.
ЖКТ: боли или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея (чаще отмечаются при использовании эритромицина, обладающего прокинетическим действием, реже всего - при применении спирамицина и джозамицина).
Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит, которые могут проявляться желтухой, лихорадкой, общим недомоганием, слабостью, болями в животе, тошнотой, рвотой (чаще при применении эритромицина и кларитромицина, очень редко при использовании спирамицина и джозамицина).
ЦНС: головная боль, головокружение, нарушения слуха (редко при в/в введении высоких доз эритромицина или кларитромицина).
Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме (редко).
Местные реакции: флебит и тромбофлебит при в/в введении, вызванные местнораздражающим действием (макролиды нельзя вводить в концентрированном виде и струйно, они вводятся только путем медленной инфузии).
Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.) отмечаются очень редко.
Беременность. Имеются данные о нежелательном влиянии кларитромицина на плод. Информация, доказывающая безопасность для плода рокситромицина, мидекамицина и джозамицина, отсутствует, поэтому их также не следует назначать во время беременности. Эритромицин и спирамицин не оказывают отрицательного действия на плод и могут назначаться беременным. Азитромицин назначается при беременности в случае крайней необходимости.
Лактация. Большинство макролидов проникает в грудное молоко (по азитромицину данные отсутствуют). Информация о безопасности для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, имеется только для эритромицина. Назначения других макролидов женщинам, кормящим грудью, следует по возможности избегать.
Педиатрия. Безопасность кларитромицина у детей до 6 мес не установлена. Период полувыведения рокситромицина у детей может увеличиваться до 20 ч.
Гериатрия. Каких-либо ограничений для применения макролидов у людей пожилого возраста не существует, однако надо учитывать у них возможные изменения функции печени, а также повышенный риск нарушений слуха при использовании эритромицина.
Нарушение функции почек: При снижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин период полувыведения кларитромицина может увеличиваться до 20 ч, а его активного метаболита - до 40 ч. Период полувыведения рокситромицина может возрастать до 15 ч при снижении клиренса креатинина до 10 мл/мин. В таких ситуациях может потребоваться коррекция режима дозирования этих макролидов.
Нарушение функции печени. При тяжелых заболеваниях печени макролиды следует применять с осторожностью, поскольку может увеличиваться период полувыведения и возрастает риск их гепатотоксичности, в особенности таких препаратов, как эритромицин и джозамицин.
Заболевания сердца. С осторожностью использовать при удлинении интервала QT на электрокардиограмме.
Большинство лекарственных взаимодействий макролидов основывается на угнетении ими цитохрома Р-450 в печени. По степени выраженности его ингибирования макролиды можно распределить в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > джозамицин = мидекамицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин. Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина, что повышает риск развития нежелательных реакций, свойственных этим препаратам, и может потребовать коррекции режимов их дозирования. Не рекомендуется сочетать макролиды (кроме спирамицина) с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала QT.
Макролиды могут увеличивать биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой.
Антациды снижают всасывание макролидов, особенно азитромицина, в ЖКТ.
Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и снижает их концентрацию в крови.
Макролиды не следует сочетать с линкосамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции.
Эритромицин, особенно при в/в введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови.
Большинство макролидов следует принимать внутрь за 1 ч до или через 2 ч после еды и лишь кларитромицин, спирамицин и джозамицин можно принимать независимо от приема пищи.
Эритромицин при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды.
Жидкие лекарственные формы для приема внутрь приготавливать и принимать в соответствии с прилагаемыми инструкциями.
Строго соблюдать режим и схему лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозы и принимать их через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии, особенно при стрептококковых инфекциях.
Не использовать препараты с истекшим сроком годности.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.
Не принимать макролиды совместно с антацидами.
Во время лечения эритромицином не употреблять алкоголь.
| МНН | Лекарственная форма | F (внутрь), % | Т1/2, ч* | Режим дозирования | Особенности ЛС |
|---|---|---|---|---|---|
| Эритромицин | Табл. 0,1 г; 0,2 г; 0,25 г и 0,5 г. Гран. д/приг. сусп. 0,125 г/5 мл; 0,2 г/5 мл; 0,4 г/5 мл. Свечи, 0,05 г и 0,1 г (для детей). Сусп. д/приема внутрь 0,125 г/5 мл; 0,25 г/5 мл. Пор. д/ин. 0,05 г; 0,1 г; 0,2 г во флаконах. |
30-65 | 1,3-2,5 | Внутрь (за 1 ч до еды) Взрослые: 0,25-0,5 г x 4 раза в сутки; при стрептококковом тонзиллофарингите - 0,25 x 2-3 раза в сутки; для профилактики ревматизма - 0,25 г x 2 раза в сутки. Дети: < 1 мес: см. раздел "Применение антибактериальных препаратов у детей" > 1 мес: 40-50 мг/кг/сут в 3-4 приема (можно применять ректально). В/в Взрослые: 0,5-1,0 г x 4 раза в сутки. Дети: 40-50 мг/кг/сут в 3-4 введения. Перед в/в введением разовую дозу следует разводить как минимум в 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, вводить в течение 45-60 мин. |
Пища значительно снижает биодоступность при приеме внутрь. Частое развитие НР со стороны ЖКТ. Клинически значимое взаимодействие с другими ЛС (теофиллин, карбамазепин, терфенадин, цизаприд, дизопирамид, циклоспорин и др.). Может назначаться при беременности и грудном вскармливании. |
| Кларитромицин | Табл. 0,25 г и 0,5 г. Пор. д/приг. сусп. 0,125 г/5 мл; Пор. д/ин. 0,5 г во флаконах. |
50-55 | 3-7 | Внутрь Взрослые: 0,25-0,5 г x 2 раза в сутки; Для профилактики эндокардита - 0,5 г за 1 ч до процедуры. Дети старше 6 мес: 15 мг/кг/сут в 2 приема; для профилактики эндокардита - 15 мг/кг за 1 ч до процедуры. В/в Взрослые: 0,5 г каждые 12 ч. Перед в/в введением разовую дозу следует разводить как минимум в 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, вводить в течение 45-60 мин. |
Отличия от эритромицина: - более высокая активность в отношении H.pylori и атипичных микобактерий; - лучшая биодоступность при приеме внутрь; - более высокие концентрации в тканях; - имеет активный метаболит; - при почечной недостаточности возможно увеличение Т1/2; - не применяется у детей до 6 мес, при беременности и грудном вскармливании. |
| Рокситромицин | Табл. 0,05 г; 0,1 г; 0,15 г; 0,3 г. | 50 | 10-12 | Внутрь (за 1 ч до еды) Взрослые: 0,3 г в сутки в 1 или 2 приема. Дети: 5-8 мг/кг/сут в 2 приема. |
Отличия от эритромицина: -более высокая биодоступность; -более высокие концентрации в крови и тканях; -пища не влияет на всасывание; -при тяжелой почечной недостаточности возможно увеличение Т1/2; -лучше переносится; -менее вероятны лекарственные взаимодействия; -не применяется при беременности и грудном вскармливании. |
| Азитромицин | Капс. 0,25 г. Табл. 0,125 г; 0,5 г. Пор. д/сусп. 0,2 г/5 мл во флаконах по 15 мл и 30 мл; 0,1 г/5 мл во флаконе по 20 мл. Сироп 100 мг/5 мл;200 мг/5 мл. |
37 | 35-55 | Внутрь Взрослые: 0,5 г в сутки в течение 3 дней или в 1-й день 0,5 г, 2-5-й дни - по 0,25 г, в один прием; при остром хламидийном уретрите и цервиците - 1,0 г однократно. Дети: 10 мг/кг/сут в течение 3 дней или в 1-й день - 10 мг/кг, 2-5-й дни - по 5 мг/кг, в один прием. |
Отличия от эритромицина: - более активен в отношении H.influenzae. - действует на некоторые энтеробактерии; - биодоступность меньше зависит от приема пищи, но желательно принимать натощак; - самые высокие среди макролидов концентрации в тканях; - менее высокие концентрации в крови; - лучше переносится; - принимается 1 раз в сутки; - возможны короткие курсы (3-5 дней); - при остром хламидийном уретрите и цервиците может применяться однократно. |
| Спирамицин | Табл. 1,5 млн ЕД и 3 млн ЕД. Гран. д/сусп. 1,5 млн ЕД; 375 тыс. ЕД; 750 тыс. ЕД для детей. Пор. лиоф. д/ин. 1,5 млн ЕД. |
10-60 | 6-12 | Внутрь Взрослые: 6-9 млн ЕД/сут в 2-3 приема. Дети: масса тела < 10 кг - 2-4 пакетика по 0,375 млн ЕД/сут в 2 приема, 10-20 кг - 2-4 пакетика по 0,75 млн ЕД/сут в 2 приема, > 20 кг - 1,5 млн ЕД/10 кг/сут в 2 приема. В/в Взрослые: 4,5-9 млн ЕД/сут в 3 введения. Перед в/в введением разовую дозу следует растворить в 4 мл воды для инъекций, а затем добавить 100 мл 5 % р-ра глюкозы; вводить в течение 1 ч. |
Отличия от эритромицина: - активен в отношении некоторых стрептококков, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам; - пища не влияет на биодоступность; - создает более высокие концентрации в тканях; - лучше переносится; - не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия; - применяется при токсоплазмозе и криптоспоридиозе; - детям назначается только внутрь; - не применяется при грудном вскармливании. |
| Джозамицин | Табл. 0,5 г. Сусп. 0,15 г/5 мл во флаконах по 100 мл и 0,3 г/5 мл во флаконах по 100 мл. |
НД | 1,5-2,5 | Внутрь Взрослые: 0,5 г x 3 раза в сутки. Дети: 30-50 мг/кг/сут в 3 приема. |
Отличия от эритромицина: - активен в отношении некоторых эритромицино-резистентных штаммов стрептококков и стафилококков; - пища не влияет на биодоступность; - лучше переносится; - менее вероятны лекарственные взаимодействия; - не применяется при беременности и грудном вскармливании. |
| Мидекамицин | Табл. 0,4 г. | НД | 1,0-1,5 | Внутрь Взрослые и дети > 12 лет: 0,4 г x 3 раза в сутки. |
Отличия от эритромицина: - биодоступность меньше зависит от пищи, но желательно принимать за 1 ч до еды; - более высокие концентрации в тканях; - лучше переносится; - менее вероятны лекарственные взаимодействия; - не применяется при беременности и грудном вскармливании. |
| Мидекамицина ацетат | Пор. д/приг. сусп. д/приема внутрь 0,175 г/5 мл во флаконах по 115 мл. | НД | 1,0-1,5 | Внутрь Дети до 12 лет: 30-50 мг/кг/сут в 2-3 приема |
Отличия от мидекамицина: - более активен in vitro; - лучше всасывается в ЖКТ; - создает более высокие концентрации в крови и в тканях. |
* 3 млн МЕ = 1 г.
НД - Нет данных.