Препараты класса хинолонов, используемые в клинической практике с начала 60-х годов, по механизму действия принципиально отличаются от других антимикробных средств, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов. В настоящее время класс хинолонов включает три поколения. В России зарегистрированы препараты I (нефторированные) и II (фторхинолоны) поколения.
I поколение (нефторированные хинолоны):
- налидиксовая кислота,
- оксолиновая кислота,
- пипемидовая (пипемидиевая) кислота.
II поколение (фторхинолоны):
- ломефлоксацин,
- норфлоксацин,
- офлоксацин,
- пефлоксацин,
- ципрофлоксацин.
Нефторированные хинолоны имеют ограниченное клиническое применение для лечения инфекций МВП и кишечника (как правило, в качестве препаратов второго ряда), что обусловлено узким спектром их активности, особенностями фармакокинетики и быстрым развитием резистентности, носящей перекрестный характер в пределах всей группы.
Фторхинолоны, разрешенные для клинического применения в 80-х годах, отличаются широким спектром антимикробного действия, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для в/в введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью последних дает возможность проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности обходится на 20-40% дешевле парентеральной.
Хинолоны оказывают бактерицидный эффект, ингибируя жизненно важный фермент микробной клетки - ДНК-гиразу и нарушая биосинтез ДНК.
Нефторированные хинолоны действуют преимущественно на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (Е.coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.), а также Haemophillus spp. и Neisseria spp. Оксолиновая и пипемидовая кислоты, кроме того, активны в отношении S.aureus и некоторых штаммов P.aeruginosa, но это не имеет клинического значения.
Фторхинолоны имеют значительно более широкий спектр. Они активны в отношении большинства штаммов грамотрицательных и ряда грамположительных аэробных бактерий, в том числе Е.coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M.morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp., Staphylococcus spp.
К фторхинолонам умеренно чувствительны стрептококки (в том числе пневмококки), внутриклеточные возбудители (Chlamydia spp., Mycoplasma spp.), M.tuberculosis, быстрорастущие атипичные микобактерии. Малочувствительны энтерококки, анаэробы, Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H.pylori, U.urealyticum.
Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1-3 ч после приема внутрь. Проходят через плаценту и в небольших количествах проникают в грудное молоко. Выводятся из организма преимущественно почками и создают высокие концентрации в моче. Частично выделяются с желчью.
Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях. Налидиксовая и оксолиновая кислоты подвергаются интенсивной биотрансформации и выделяются преимущественно в виде активных и неактивных метаболитов. Пипемидовая кислота мало метаболизируется и выводится в неизмененном виде. Период полувыведения налидиксовой кислоты составляет 1-2,5 ч, пипемидовой кислоты - 3-4 ч, оксолиновой кислоты - 6-7 ч. Максимальные концентрации в моче создаются в среднем через 3-4 ч.
При нарушении функции почек выведение хинолонов значительно замедляется.
Фторхинолоны, в отличие от хинолонов I поколения, имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Исключение составляет норфлоксацин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике, МВП и предстательной железе. Наибольших тканевых концентраций достигают офлоксацин и ломефлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин проходят через ГЭБ.
Степень метаболизма зависит от вида препарата: наиболее активно биотрансформируется пефлоксацин, наименее активно - офлоксацин и ломефлоксацин. Со стулом выводится от 3-4% до 15-28% принятой дозы.
Период полувыведения у различных фторхинолонов колеблется от 3-4 ч (норфлоксацин) до 13 ч (пефлоксацин).
При нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина.
При гемодиализе фторхинолоны удаляются в небольших количествах (офлоксацин - 10-30%, остальные препараты - менее 10%).
Общие для всех хинолонов
Характерные для хинолонов I поколения
Характерные для фторхинолонов (редкие)
Хинолоны I поколения
Фторхинолоны
Для всех хинолонов
Дополнительно для хинолонов I поколения
Дополнительно для хинолонов II поколения
Аллергия. Перекрестная ко всем препаратам группы хинолонов.
Беременность. Достоверных клинических данных о токсическом действии хинолонов на плод нет. Имеются единичные сообщения о гидроцефалии, повышении внутричерепного давления и выбухании родничка у новорожденных, матери которых во время беременности принимали налидиксовую кислоту. В связи с развитием в эксперименте артропатий у неполовозрелых животных применение всех хинолонов при беременности не рекомендуется.
Лактация. Хинолоны в небольших количествах проникают в грудное молоко. Есть сообщения о гемолитической анемии у новорожденных, матери которых принимали налидиксовую кислоту в период кормления грудью. В эксперименте хинолоны вызывали артропатии у неполовозрелых животных, поэтому при назначении их кормящим матерям рекомендуется перевести ребенка на искусственное вскармливание.
Педиатрия. На основании экспериментальных данных применение хинолонов не рекомендуется в период формирования костносуставной системы. Оксолиновая кислота противопоказана детям до 2 лет, пипемидовая кислота - до 1 года.
Фторхинолоны не рекомендуется назначать детям. Однако имеющийся клинический опыт и специальные исследования применения фторхинолонов в педиатрии не позволяет подтвердить риск повреждения костно-суставной системы, в связи с чем обсуждается возможность назначения фторхинолонов детям по жизненным показаниям (обострение муковисцидоза; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентными штаммами бактерий, в том числе тяжелые хронические процессы; инфекции при нейтропении).
Гериатрия. У пожилых увеличивается риск разрывов сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с глюкокортикоидами.
Заболевания ЦНС. Хинолоны оказывают возбуждающее действие на ЦНС, поэтому их не рекомендуют назначать пациентам с судорожным синдромом в анамнезе. Риск развития судорог повышается у больных с нарушениями мозгового кровообращения, эпилепсией и паркинсонизмом. При применении налидиксовой кислоты возможно повышение внутричерепного давления.
Нарушения функции почек и печени. Хинолоны I поколения нельзя применять при почечной и печеночной недостаточности, так как вследствие кумуляции препаратов и их метаболитов повышается риск токсических эффектов. Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.
Острая порфирия. Хинолоны не следует назначать пациентам с острой порфирией, так как в эксперименте на животных они оказывают порфириногенный эффект.
При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.
Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов.
Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных средств, производных нитроимидазола и метилксантинов.
Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций этих препаратов.
Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта.
Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT на электрокардиограмме, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.
При одновременном назначении с глюкокортикоидами повышается риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых.
При назначении ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.
При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи со снижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.
Препараты хинолонов при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды. Принимать не менее чем за 2 ч до или через 6 ч после приема антацидов и препаратов железа, цинка, висмута.
Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозы и принимать их через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.
Не использовать препараты с истекшим сроком годности.
В период лечения соблюдать достаточный водный режим (1200-1500 мл/сут).
Не подвергаться прямому воздействию солнечных и ультрафиолетовых лучей.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы. При появлении болей в сухожилиях следует обеспечить покой пораженному суставу и обратиться к врачу.
| МНН | Лекарственная форма | F (внутрь), % | Т1/2, ч* | Режим дозирования | Особенности ЛС |
|---|---|---|---|---|---|
| Хинолоны I поколения (нефторированые) | |||||
| Налидиксовая кислота | Капс. 0,5 г. Табл. 0,5 г |
96 | 1-2,5 | Внутрь Взрослые: 0,5-1,0 г x 4 раза в сутки. Дети > 3 мес: 55 мг/кг в сутки в 4 приема. |
Активен только в отношении грамотрицательных бактерий. Не применяется при остром пиелонефрите вследствие низких концентраций в ткани почек. При назначении более 2 нед дозу следует уменьшить в 2 раза, мониторировать функцию почек, печени и картину крови. |
| Оксолиновая кислота | Табл. 0,25 г. | НД | 6-7 | Внутрь Взрослые: 0,5-0,75 г x 2 раза в сутки. Дети > 2 лет: 0,25 г x 2 раза в сутки. |
Отличия от налидиксовой кислоты: - вариабельное всасывание в ЖКТ; - более длительный Т1/2; - хуже переносится |
| Пипемидовая кислота | Капс. 0,2 г; 0,4 г. Табл. 0,4 г. |
80-90 | 3-4 | Внутрь Взрослые: 0,4 г x 2 раза в сутки. Дети > 1 года: 15 мг/кг/сут в 2 приема. |
Отличия от налидиксовой кислоты: - более широкий спектр; - более длительный Т1/2; - курс лечения до 10 дней. |
| Хинолоны II поколения (фторхинолоны) | |||||
| Ципрофлоксацин | Табл. 0,25 г; 0,5 г; 0,75 г; 0,1 г. Р-р д/инф. 0,1 и 0,2 г во флаконах по 50 мл и 100 мл. Конц. д/инф. 0,1 г в амп. по 10 мл. |
70-80 | 4-6 | Внутрь Взрослые: 0,25-0,75 г x 2 раза в сутки; при остром цистите у женщин - 0,1 г x 2 раза в сутки в течение 3 дней; при острой гонорее - 0,5 г однократно. В/в Взрослые: 0,2-0,4 г каждые 12 ч. В/в вводится путем медленной инфузии в течение 1 ч. |
Наиболее активный фторхинолон в отношении большинства чувствительных
микроорганизмов ("золотой стандарт"). Превосходит другие фторхинолоны по активности в отношении P.aeruginosa. |
| Офлоксацин | Табл. 0,1 г; 0,2 г. Р-р д/инф. 2 мг/мл во флаконах. |
95-100 | 4,5-7 | Внутрь Взрослые: 0,2-0,4 x 2 раза в сутки; при остром цистите у женщин - 0,1 г x 2 раза в сутки в течение 3 дней; при острой гонорее - 0,4 г однократно. В/в Взрослые: 0,2-0,4 г/сут в 1-2 введения. В/в вводится путем медленной инфузии в течение 1 ч. |
Самый активный фторхинолон в отношении хламидий и пневмококков.
Мало влияет на метаболизм метилксантинов и непрямых антикоагулянтов. Применяется в составе комбинированной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза. |
| Пефлоксацин | Табл. 0,2 г; 0,4 г. Р-р д/ин. 0,4 г в амп. по 5 мл. Р-р д/ин. в/в 4 мг/мл во флаконах по 100 мл. |
95-100 | 8-13 | Внутрь Взрослые: 0,8 г на 1-й прием, далее по 0,4 г каждые 12 ч; при остром цистите у женщин и при острой гонорее - 0,8 г однократно. В/в Взрослые: 0,8 г на первое введение, далее по 0,4 г каждые 12 ч. В/в вводится путем медленной инфузии в течение 1 ч. |
Уступает по активности ципрофлоксацину и офлоксацину. Лучше других фторхинолонов проникает через ГЭБ. Образует активный метаболит - норфлоксацин. |
| Норфлоксацин | Табл. 0,2 г; 0,4 г; 0,8 г. | 30-70 | 3-4 | Внутрь Взрослые:0,2-0,4 г x 2 раза в сутки; при остром цистите у женщин - 0,4 г x 2 раза в сутки в течение 3 дней; при острой гонорее - 0,8 г однократно. |
С учетом особенностей фармакокинетики применяется только для лечения инфекций мочевыводящих путей (включая простатит) и кишечника. |
| Ломефлоксацин | Табл. 0,4 г. | 95-100 | 7-8 | Внутрь Взрослые: 0,4-0,8 г в сутки в 1-2 приема. |
Не взаимодействует с метилксантинами и непрямыми антикоагулянтами.
Применяется в составе комбинированной терапии лекарственноустойчивых форм тубуркулеза. Чаще чем другие фторхинолоны вызывает фотосенсибилизацию. |
* При нормальной функции почек.
НД - Нет
данных.