Активностью в отношении M.tuberculosis обладает значительное число препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре и механизму действия. В основу современных классификаций положена клиническая эффективность и переносимость противотуберкулезных препаратов (ПТП).
Наиболее распространенной является классификация, согласно которой все ПТП подразделяются на препараты I (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол) и II ряда (этионамид, протионамид, циклосерин, капреомицин, канамицин, амикацин, рифабутин, ципрофлоксацин, офлоксацин).
В классификацию ПТП Международного союза борьбы с туберкулезом и болезнями легких не включены капреомицин, амикацин, рифабутин и фторхинолоны, входящие в стандарты химиотерапии многих стран.
Наиболее высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладают изониазид и рифампицин, поэтому стратегия современной химиотерапии пациентов с впервые выявленным туберкулезом строится на использовании сочетания именно этих препаратов. Комбинирование изониазида и рифампицина с другими ПТП первого ряда (пиразинамид, стрептомицин и этамбутол) позволяет достичь излечения большинства пациентов. Наряду с комбинацией монокомпонентных средств во многих странах мира с успехом применяются комбинированные ПТП, представляющие собой различные сочетания препаратов первого ряда. Опыт их использования в России пока недостаточен.
Препараты второго ряда, или резервные, используются для лечения полирезистентного туберкулеза. Выбор препаратов и длительность их применения зависят от формы туберкулеза, клинического течения, характера предыдущего лечения, чувствительности M.tuberculosis и переносимости ПТП пациентами.
Свойства аминогликозидов и фторхинолонов, относящихся к ПТП, описаны в соответствующих главах и в этом разделе рассматриваться не будут.
Препараты ГИНК применяются в клинической практике с 1952 г. Известны следующие производные ГИНК: изониазид, фтивазид, метазид, опиниазид.
Механизм действия связан с угнетением синтеза миколевой кислоты в клеточной стенке M.tuberculosis. Изониазид оказывает бактерицидное действие на микобактерии в стадии размножения и бактериостатическое - в стадии покоя. При монотерапии изониазидом к нему быстро (в 70%) развивается устойчивость.
Изониазид - самый эффективный из препаратов ряда ГИНК при любой форме и локализации активного туберкулеза как у взрослых, так и у детей. Активность препарата в отношении некоторых атипичных микобактерий (M.kansasii и др.) значительно ниже.
Хорошо всасывается в ЖКТ, пиковые концентрации в крови достигаются через 1-3 ч после приема внутрь.
Проходит через тканевые барьеры, проникая в клетки и все физиологические жидкости организма, в том числе в плевральную, СМЖ, асцитическую.
Метаболизируется в печени, причем скорость инактивации генетически детерминирована системой цитохрома Р-450. Различают "быстрые инактиваторы", имеющие период полувыведения менее 65 мин, и "медленные инактиваторы" с периодом полувыведения более 170 мин. Выводится преимущественно почками.
Печень: гепатотоксичность, вплоть до изониазидассоциированного гепатита. Факторы риска: "медленные инактиваторы", прием алкоголя во время лечения, сочетание с рифампицином. Меры профилактики: контроль активности трансаминаз (два раза в первый месяц, а затем ежемесячно).
ЦНС: периферические полинейропатии, неврит или атрофия зрительного нерва, мышечные подергивания и генерализованные судороги, нарушения чувствительности, энцефалопатия, интоксикационный психоз. Меры профилактики: обязательный прием пиридоксина в суточной дозе 60-100 мг.
Эндокринная система: гинекомастия у мужчин, дисменорея у женщин, "кушингоид", гипергликемия.
Аллергические реакции: сыпь, лихорадка.
ЖКТ: дискомфорт в животе.
Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, усиление ишемии миокарда у людей пожилого возраста.
Местные реакции: флебит при в/в введении.
Другие: Острая передозировка; тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома, судороги. Меры помощи: промывание желудка, ИВЛ, в/в барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, бикарбонат натрия при развитии метаболического ацидоза.
Беременность. Изониазид проходит через плаценту. Возможно возникновение миеломенингоцеле и гипоспадии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К), задержка психомоторного развития плода. Применять с осторожностью.
Лактация. Изониазид проникает в грудное молоко, достигая концентраций, сопоставимых с таковыми в плазме крови. Возможно развитие гепатита и периферических невритов у ребенка. Применять с осторожностью.
Педиатрия. У новорожденных вследствие незрелости ферментов печени возможно увеличение периода полувыведения изониазида.
Нарушение функции почек. Риск токсичности повышается при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина меньше 10 мл/мин).
Нарушение функции печени. Возрастает риск гепатотоксичности.
При одновременном применении изониазида и стрептомицина замедляется их выведение с мочой. Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями препаратов.
При сочетании с рифампицином увеличивается риск гепатотоксичности.
Проконсультироваться с врачом при появлении кожного зуда, тошноты, рвоты, повышении температуры тела.
В случае появления у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, сыпи, повышенной возбудимости, судорог необходимо обратиться к врачу.
Употребление алкогольных напитков во время лечения изониазидом увеличивает риск возникновения гепатита.
Все другие препараты ГИНК по основным параметрам сходны с изониазидом, но обладают меньшей клинической эффективностью.
К рифамицинам относятся рифампицин и рифабутин, обладающие широким спектром антибактериальной активности. Рифампицин относится к ПТП первого ряда, рифабутин, внедренный в клиническую практику сравнительно недавно, входит в группу ПТП второго ряда.
Полусинтетическое производное природного рифамицина SV. Применяется с начала 70-х годов. Обладает широким спектром активности и хорошими фармакокинетическими свойствами. Однако быстрое распространение устойчивости ограничивает применение препарата при туберкулезе, атипичных микобактериозах и тяжелых формах некоторых других инфекций, при которых неэффективно лечение альтернативными антибиотиками.
Обладает бактерицидным эффектом, является специфическим ингибитором синтеза РНК.
Рифампицин - антибиотик широкого спектра действия с наиболее выраженной активностью в отношении микобактерий туберкулеза, атипичных микобактерий различных типов, грамположительных кокков.
Действует на грамположительные микроорганизмы, высокоактивен в отношении метициллинорезистентных стафилококков, а также множественнорезистентных пневмококков.
Грамотрицательные кокки - N.meningitidis и N.gonorrhoeae (в том числе b-лактамазообразующие) - чувствительны, однако быстро приобретают устойчивость в процессе лечения.
Рифампицин активен в отношении H.influenzae (в том числе устойчивых к ампициллину и хлорамфениколу), H.ducreyi, B.pertussis, B.anthracis, L.monocytogenes, F.tularensis, легионелл, риккетсий.
Из представителей семейства Enterobacteriaceae умеренно чувствительны лишь некоторые штаммы E.coli и P.mirabilis.
Среди анаэробов чувствительны клостридии (включая C.difficile) и бактероиды (включая некоторые штаммы B.fragilis).
Хорошо всасывается при приеме внутрь. Биодоступность снижается при одновременном приеме пищи. Пик концентрации в плазме крови отмечается через 2 ч. Фармакокинетические показатели более стабильны при однократном приеме суточной дозы и длительности лечения более 10-14 дней.
Создает эффективные концентрации в мокроте, слюне, назальном секрете, легких, плевральном и перитонеальном экссудатах, почках, печени. Хорошо проникает внутрь клеток. Плохо проходит через ГЭБ, однако при туберкулезном менингите обнаруживается в СМЖ в эффективных концентрациях. Проходит через плаценту и проникает в грудное молоко.
Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Выводится из организма с желчью и с мочой; причем с увеличением дозы доля почечной экскреции возрастает. Период полувыведения - 1-4 ч.
ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (как правило, временные).
Печень: повышение активности трансаминаз; уровня билирубина в крови; редко - лекарственный гепатит. Факторы риска: алкоголизм, заболевания печени, сочетание с другими туберкулостатиками. Гепатотоксичность чаще проявляется у "быстрых инактиваторов".
Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия, отек Квинке; кожный синдром (в начале лечения), проявляющийся покраснением, зудом кожи лица и головы, слезотечением.
Гриппозоподобный синдром: головная боль, лихорадка, боли в костях (чаще развиваются при нерегулярном приеме).
Гематологические реакции: тромбоцитопеническая пурпура (иногда с кровотечением при интермиттирующей терапии); нейтропения (чаще у пациентов, получающих рифампицин в комбинации с пиразинамидом и изониазидом).
Почки: обратимая почечная недостаточность, чаще в ассоциации с гепатоцеллюлярными нарушениями.
Аллергия. Перекрестная с рифабутином.
Беременность. С осторожностью применять при беременности в связи с установленными на животных тератогенными свойствами препарата.
Лактация. Проникает в грудное молоко в небольших количествах. Применять с большой осторожностью только при отсутствии более безопасных альтернатив.
Педиатрия. Новорожденным и недоношенным детям назначается только по жизненным показаниям в связи с возрастной незрелостью ферментных систем печени.
Гериатрия. У людей пожилого возраста должен применяться с осторожностью в связи с возможными возрастными изменениями функции печени.
Нарушения функции печени. С осторожностью применять при указаниях на заболевания печени в анамнезе. Рифампицин противопоказан при тяжелых нарушениях функции печени в связи с возрастанием риска гепатотоксичности.
Алкоголизм. Возрастает риск гепатотоксичности.
Рифампицин является индуктором микросомальных ферментов системы цитохрома P-450; ускоряет метаболизм многих лекарственных препаратов.
Не рекомендуется одновременный прием рифампицина с непрямыми антикоагулянтами в связи с ослаблением их эффекта.
При сочетанном применении рифампицина с пероральными контрацептивами снижается надежность последних.
Рифампицин ослабляет эффект глюкокортикоидов.
Рифампицин снижает концентрацию в плазме крови и укорачивает действие пероральных противодиабетических средств; дигитоксина, хинидина, циклоспорина, хлорамфеникола, доксициклина, кетоконазола, итраконазола, в меньшей степени - флуконазола.
Пиразинамид снижает концентрацию рифампицина в плазме крови в результате воздействия на печеночный или почечный клиренс последнего.
Внутрь рифампицин следует принимать за 1 ч до еды (или через 2 ч после еды). При приеме препарата внутрь необходимо строго следовать рекомендациям врача.
Проконсультироваться с врачом при появлении сыпи, зуда, желудочно-кишечных расстройств, болей в области печени, желтухи и др.
Во время лечения рифампицином возможно окрашивание в красно-оранжевый цвет мочи, слез, слюны, мокроты.
Производное природного рифамицина S. По многим свойствам сходен с рифампицином.
Аллергия. Перекрестная с рифампицином.
Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам.
Лактация. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью.
Педиатрия. Не рекомендуется назначать рифабутин детям до 14 лет, так как его безопасность в соответствующих возрастных группах не установлена.
Гериатрия. Следует учитывать возможные возрастные изменения функции печени и связанный с этим риск кумуляции и повышенной гепатотоксичности рифабутина.
Рифабутин можно принимать натощак, во время или после еды. Необходимо строго соблюдать режим лечения.
Во время лечения возможно окрашивание в красновато-оранжевый цвет мочи, кожи, слез, слюны, пота, контактных линз.
При возникновении увеита прием рифабутина следует временно прекратить.
Проконсультироваться с врачом при появлении симптомов, свидетельствующих об ухудшении состояния.
Пиразинамид - синтетический ПТП.
Оказывает слабое бактерицидное действие на M.tuberculosis, но выраженное "стерилизующее" действие, особенно внутри макрофагов и в очагах свежего воспаления. Действует на медленно размножающиеся микобактерии, в том числе располагающиеся вне- и внутриклеточно. На персистирующие формы наибольший эффект оказывает в кислой среде. Точный механизм действия не установлен.
Активен в отношении M.tuberculosis. Первичная устойчивость микобактерий туберкулеза к пиразинамиду нетипична, но при монотерапии она развивается очень быстро.
Хорошо всасывается в ЖКТ. Максимальный уровень в плазме крови достигается через 2-3 ч.
Быстро проникает во все ткани и биологические жидкости.
Метаболизируется преимущественно в печени. Большая часть продуктов метаболизма (70%) выводится с мочой. Период полувыведения - 9-12 ч, при почечной недостаточности увеличивается. Удаляется при гемодиализе.
ЖКТ: наиболее часто - тошнота и рвота.
Нарушения обмена веществ: гиперурикемия, проявляющаяся артралгией и миалгией (в отличие от подагры поражаются как крупные, так и мелкие суставы); порфирия.
Печень: повышение активности трансаминаз, дозозависимая гепатотоксичность.
Гематологические реакции: тромбоцитопения, сидеробластная анемия с эритроидной гиперплазией.
Другие: лекарственная лихорадка, дизурия.
Беременность. Использовать с осторожностью.
Лактация. В небольших количествах проникает в грудное молоко. Использовать с осторожностью.
Нарушения функции почек и печени. При тяжелых заболеваниях почек и печени пиразинамид противопоказан.
При сочетании пиразинамида с изониазидом и рифампицином противотуберкулезное действие усиливается.
Пиразинамид усиливает бактерицидное действие фторхинолонов (офлоксацин, ломефлоксацин), применяемых при туберкулезе.
Соблюдать режим лечения.
Сообщать врачу обо всех новых симптомах.
Этамбутол - синтетический ПТП.
Активность этамбутола связана с ингибированием ферментов, участвующих в синтезе клеточной стенки микобакетрий. Препарат оказывает бактериостатическое действие. Активен только в отношении размножающихся микобактерий, эффект развивается через 1-2 дня.
Этамбутол активен в отношении M.tuberculosis, а также ряда атипичных микобактерий (M.kansasii, M.avium, M.xenopi). Перекрестной устойчивости с другими ПТП не наблюдается.
Хорошо всасывается в ЖКТ, максимальные концентрации в плазме крови создаются через 2-4 дня.
Проникает в большинство тканей и биологических жидкостей организма, включая СМЖ. Внутриклеточная концентрация в 2 раза превышает внеклеточную. Долго циркулирует в крови за счет депонирования в эритроцитах. Выводится в основном почками как в неизмененном виде (около 50%), так и в виде метаболитов (8-15%). Часть этамбутола выводится с калом в неизмененном виде. Период полувыведения - 3-4 ч, может увеличиваться при почечной недостаточности.
ЦНС: головокружение, ретробульбарный неврит, периферические полинейропатии, парестезии, депрессия.
ЖКТ: тошнота, рвота.
Аллергические реакции: сыпь и др.
Другие: усиление кашля с увеличением количества мокроты.
Этамбутол - компонент нескольких схем химиотерапии туберкулеза, рекомендуемых в настоящее время. Препарат особенно показан при предполагаемой первичной резистентности к другим ПТП.
Беременность. Использовать с осторожностью.
Лактация. Использовать с осторожностью.
Педиатрия. Не назначать этамбутол детям до 2-3 лет вследствие невозможности адекватного контроля зрения.
Гериатрия. В связи с возрастными изменениями функции почек может потребоваться снижение дозы.
Нарушение функции почек. При почечной недостаточности требуется коррекция дозы.
При одновременном сочетании с препаратами ГИНК этамбутол замедляет развитие устойчивости микобактерий туберкулеза к ним.
Не рекомендуется одновременное применение этамбутола с этионамидом ввиду их фармакологического антагонизма.
В период лечения необходимо контролировать остроту зрения (чтение мелкого газетного шрифта). При нарушениях зрения немедленно сообщить врачу.
Один из первых природных антибиотиков. Применяется с 50-х годов. В настоящее время его получают синтетически.
Является конкурентным антагонистом D-аланина. Ингибирует ферменты, ответственные за синтез этой аминокислоты в бактериальной клетке. В зависимости от концентрации может проявлять как бактериостатический, так и бактерицидный эффект.
Циклосерин активен в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, спирохет, риккетсий. Однако практическое значение имеет лишь чувствительность к циклосерину M.tuberculosis и некоторых атипичных микобактерий.
Устойчивость M.tuberculosis к циклосерину развивается редко, даже при длительном лечении; после 6 мес терапии выделяется до 20-30% устойчивых штаммов. Перекрестной устойчивости с другими ПТП не выявлено.
Практически полностью всасывается при приеме внутрь, создавая достаточно высокие дозозависимые концентрации в крови. При повторных приемах возможна кумуляция.
Хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Терапевтические уровни отмечаются в мокроте, слизистой оболочке бронхиального дерева, легочной ткани, плевральной и брюшной полостях, лимфатических узлах. Проходит через ГЭБ, плаценту и проникает в грудное молоко.
Частично метаболизируется в печени. Выводится из организма почками путем клубочковой фильтрации, преимущественно в активной форме. Период полувыведения - около 10 ч, при почечной недостаточности увеличивается. Удаляется при гемодиализе.
ЦНС (нейротоксические реакции составляют до 75% всех нежелательных реакций при лечении циклосерином и могут отмечаться у 30% пациентов): головная боль, головокружение, дезориентация, сонливость, раздражительность; в тяжелых случаях - нарушение зрения, депрессия, психоз, эпилептические судороги. Меры профилактики: применение в суточной дозе не более 1,0 г, контроль концентрации препарата в крови (не более 25-30 мг/л), применение пиридоксина. Меры помощи: назначение седативных и противосудорожных препаратов.
ЖКТ: тошнота, потеря аппетита, диарея, запор.
Реакция бактериолиза: гипертермия, увеличение количества мокроты, повышение СОЭ, лейкоцитоз.
Аллергические реакции: редко - сыпь и др.
Для лечения микобактериозов циклосерин назначается как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Перекрестной устойчивости к циклосерину у множественнорезистентных микобактерий не наблюдается.
При применении циклосерина в составе комбинированной терапии для лечения устойчивых форм туберкулеза резистентность к нему развивается очень медленно.
Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам.
Лактация. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью.
Педиатрия. В связи с высокой токсичностью соблюдать осторожность при применении у детей.
Гериатрия. В связи с возможными возрастными изменениями функции почек у людей пожилого возраста увеличивается риск кумуляции и токсичности циклосерина. Может потребоваться коррекция дозы.
Нарушения функции почек. Циклосерин экскретируется почками преимущественно в неизмененном виде. При почечной недостаточности в связи с кумуляцией препарата возрастает риск нейротоксичности, поэтому при клиренсе креатинина < 50 мл/мин циклосерин противопоказан.
При сочетании циклосерина с изониазидом и/или этионамидом возрастает риск нейротоксичности.
Риск тяжелых нейротоксических реакций повышается при одновременном приеме других лекарственных средств с нейротоксическим действием, алкоголя и кофеина.
Препарат можно принимать натощак или во время еды (особенно при появлении дискомфорта в животе).
Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозы и принимать их через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность лечения.
После приема первой таблетки наблюдать за ее переносимостью (головная боль, сонливость, головокружение, реакции со стороны ЖКТ и др.). Вторую и третью таблетки в последующие два дня можно принимать лишь при отсутствии каких-либо нежелательных реакций. Увеличивать дозу до полной суточной можно только при тщательном наблюдении врача.
Во время лечения не следует употреблять алкогольные напитки.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.
Этионамид и протионамид - близкие по структуре синтетические препараты, являются производными изоникотиновой кислоты. Протионамид несколько лучше переносится.
Оказывают бактериостатическое действие, механизм которого не выяснен. Достаточно активны, особенно в кислой среде, в отношении быстро и медленно размножающихся микобактерий туберкулеза, расположенных вне- и внутриклеточно. Усиливают фагоцитоз в очаге специфического воспаления, тормозят развитие устойчивости к другим ПТП и обладают синергизмом по отношению к ним.
Действуют на M.tuberculosis, в более высоких концентрациях - на некоторые атипичные микобактерии (M.leprae и др.). У микобактерий отмечается перекрестная устойчивость к обоим препаратам.
Хорошо всасываются при приеме внутрь и проникают во все ткани и жидкости организма, включая СМЖ. Препараты называют "проникающими" за их способность поступать в полости и инкапсулированные образования. Метаболизируются в печени, выводятся из организма почками. Период полувыведения - 2-3 ч.
ЖКТ: анорексия, тошнота, неприятный вкус во рту, отрыжка с тухлым запахом, саливация, рвота).
ЦНС: сонливость, галлюцинации, депрессия.
Печень: гепатотоксические реакции вплоть до развития гепатита.
Беременность. Проходит через плаценту. При беременности противопоказаны.
Лактация. Данных о проникновении в грудное молоко нет. Применять с осторожностью.
Педиатрия. Не рекомендуется назначать детям до 14 лет.
Нарушения функции печени. При патологии печени возрастает риск гепатотоксичности.
При назначении с изониазидом и рифампицином увеличивается вероятность токсических поражений печени, а в сочетании с циклосерином - учащение судорог.
Этионамид лучше переносится, если его принимать с апельсиновым соком или молоком, желательно перед сном.
В период лечения нельзя употреблять алкогольные напитки.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.
Применяется в клинике с 40-х годов в виде натриевой или кальциевой соли.
В основе туберкулостатического действия ПАСК лежит антагонизм с ПАБК, являющейся фактором роста M.tuberculosis. ПАСК действует на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения, и практически не действует на микобактерии в стадии покоя. Слабо влияет на возбудителя, располагающегося внутриклеточно.
ПАСК активна только в отношении M.tuberculosis. Не действует на другие микобактерии.
Хорошо всасывается при приеме внутрь, но раздражает слизистую оболочку ЖКТ. Метаболизируется в печени и частично в желудке. Экскретируется с мочой. Период полувыведения - 30 мин.
ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боли в животе.
Аллергические реакции: сыпь и др.
Печень: повышение активности трансаминаз, нарушение синтеза протромбина.
Другие: гипокалиемия, агранулоцитоз, гипотиреоз, кристаллурия.
ПАСК используют в случае непереносимости других ПТП или множественной устойчивости микобактерий.
Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам.
Лактация. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью.
Нарушение функции печени и почек. Избегать назначения ПАСК пациентам с тяжелыми заболеваниями печени и почек.
ПАСК повышает концентрации изониазида в крови вследствие конкуренции за общие пути метаболизма.
Нарушает всасывание рифампицина, эритромицина, линкомицина.
Нарушает усвоение витамина B12, вследствие чего возможно развитие анемии при тяжелом туберкулезе.
Таблетки следует принимать с молоком, щелочной минеральной водой или 0,5% раствором питьевой соды.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.
Тиоацетазон был разработан в конце 40-х годов. В настоящее время в связи с высокой токсичностью применяется ограниченно.
Оказывает бактериостатическое действие, связанное со способностью образовывать комплексные соли с медью. В малых дозах усиливает фагоцитоз.
Активен в отношении микобактерий туберкулеза и лепры. В некоторых регионах мира штаммы микобактерий обладают природной устойчивостью. Возможна перекрестная устойчивость с этионамидом и протионамидом.
Хорошо всасывается в ЖКТ. Примерно 1/3 выводится с мочой в неизмененном виде, а остальная часть метаболизируется. Период полувыведения - 13 ч.
Печень: гепатотоксические реакции вплоть до гепатита.
Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
ЖКТ: боли в животе, тошнота, рвота, диарея.
Аллергические реакции: сыпь, эксфолиативные дерматиты и др.
Применяется в качестве резервного препарата в странах с низким уровнем финансирования здравоохранения, поскольку является самым дешевым среди всех туберкулостатиков.
Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам.
Лактация. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью.
Соблюдать предписанный режим.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.
Природный антибиотик полипептидной структуры.
Капреомицин оказывает бактериостатическое действие, точный механизм которого не установлен.
Активен только в отношении M.tuberculosis. Микобактерии, устойчивые к капреомицину, как правило, устойчивы к канамицину, в некоторых случаях и к амикацину. Не отмечается перекрестной устойчивости со стрептомицином.
Плохо всасывается в ЖКТ. При в/м введении пиковые концентрации в сыворотке крови достигаются через 1-2 ч. Не проходит через ГЭБ. Проникает через плаценту. Не метаболизируется, выводится почками в активном состоянии. Период полувыведения - 4-6 ч.
Почки: почечная недостаточность.
Ототоксичность: звон в ушах, ослабление слуха.
ЦНС: головокружение, нервно-мышечная блокада.
Аллергические реакции: крапивница, макулопапулезная сыпь, лихорадка, эозинофилия.
Местные реакции: боль в месте инъекции, инфильтраты, стерильные абсцессы.
Применяется как резервный ПТП при развитии устойчивости к препаратам первого ряда или их плохой переносимости.
Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам.
Лактация. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью.
Педиатрия. Безопасность у детей не установлена.
Гериатрия. В связи с возможными возрастными изменениями функции почек может потребоваться коррекция дозы.
Нарушение функции почек. При почечной недостаточности возрастает риск нефротоксичности. Необходима коррекция дозы.
Заболевания ЦНС. У пациентов с миастенией и паркинсонизмом возрастает риск развития нервно-мышечной блокады.
Нефротоксичность капреомицина увеличивается при сочетании с аминогликозидами и полимиксинами.
Ототоксичность капреомицина возрастает при сочетании с аминогикозидами, полимиксинами, фуросемидом, этакриновой кислотой.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.
В настоящее время используется ряд комбинированных ПТП. Создание части из них обусловлено рекомендованными ВОЗ протоколами краткосрочной химиотерапии туберкулеза, включающими две фазы лечения: начальную и фазу продолжения Комбинированные ПТП представляют различные сочетания препаратов первого ряда: рифампицина, изониазида, пиразинамида. Их использование наиболее оправдано в период амбулаторного лечения и у пациентов, которые высказывают опасение или недоверие к приему большого количества таблеток.
Целесообразность сочетания рифампицина, изониазида и пиразинамида заключается в том, что именно такая комбинация обеспечивает бактерицидный и "стерилизующий" эффект в зоне туберкулезного воспаления пораженного органа в начальной фазе краткосрочной химиотерапии.
При приеме комбинированных ПТП следует помнить об особенностях нежелательного действия каждого из компонентов и возможности суммирования нежелательных реакций.
Комбинированные ПТП следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями печени, подагрой, сахарным диабетом, людям пожилого возраста. В процессе лечения необходимы контроль за функцией печени, уровнем мочевой кислоты в плазме крови, зрением.
| Препарат | Лекарственная форма | F (внутрь), % | Т1/2, ч* | Режим дозирования | Особенности ЛС |
|---|---|---|---|---|---|
| Изониазид | Табл. 0,1 г; 0,15 г; 0,2 г; 0,3 г. Р-р д/ин. 10 % в ампулах по 5 мл. |
80-90 | 1-4 | Внутрь Взрослые: 4-6 мг/кг/сут в один прием; при туберкулезном менингите - 10 мг/кг/сут. Дети: 10-15 мг/кг/сут (до 0,3 г/сут) в 1-2 приема. Парентерально Взрослые: 0,2-0,3 г в сутки в одно введение. Дети: 10-15 мг/кг/сут (до 0,3 г/сут) в 1-2 введения. |
Один из наиболее эффективных ПТП I ряда. Действует бактерицидно на микобактерии в стадии размножения, бактериостатически - в стадии покоя. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: нейротоксические. Необходимо профилактическое применение пиридоксина. |
| Метазид | Табл. 0,1 г; 0,3 г; 0,5 г. | НД | НД | Внутрь Взрослые: 0,5 г х 2 раза в сутки. Дети: 20-30 мг/кг/сут в 2-3 приема. |
Аналог изониазида. Менее эффективен. |
| Опиниазид | Р-р д/ин. 5 %. | НД | НД | Парентерально Взрослые: 0,5 г х 2-4 раза в сутки. Эндобронхиально Взрослые: 2-3 мл 5 % р-ра. |
Аналог изониазида. Менее эффективен. |
| Фтивазид | Табл. 0,1 г; 0,3 г; 0,5 г. | НД | НД | Внутрь Взрослые: 0,5 г х 2-3 раза в сутки. Дети: 20-40 мг/кг/сут в 3 приема (не более 1,5 г) |
Аналог изониазида. Менее эффективен. |
| Рифампицин | Капс. 0,15 г; 0,3 г; 0,45 г. Табл. 0,15 г; 0,32 г; 0,45 г; 0,6 г. Пор. д/ин. 0,15 г; 0,6 г во флаконах. |
95 | 1-4 | Внутрь Взрослые и дети: 10-20 мг/кг/сут (не более 0,6 г) в один прием за 1 ч до еды. |
Один из наиболее активных ПТП I ряда. Бактерицидное действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: гепатотоксические. Может окрашивать мочу, мокроту и слюну в красный цвет. Может вступать в клинически значимые взаимодействия со многими лекарственными средствами (см. текст и раздел "Лекарственные взаимодействия). |
| Рифабутин | Капс. 0,15 г. | 95-100 | 16-45 | Внутрь Взрослые: 0,15-0,6 г в сутки в один прием. |
ПТП II ряда. По структуре и свойствам близок к рифампицину. Отличия: - более активен в отношении атипичных микобактерий; - биодоступность не зависит от приема пищи; - может вызывать увеит; - взаимодействует с меньшим количеством лекарственных средств; - не применяется у детей до 14 лет. |
| Пиразинамид | Табл. 0,5 г; 0,75 г. | 80-90 | 9-12 | Внутрь Взрослые: 1,5-2,0 г/сут в один прием ежедневно или 2,0-2,5 г/сут х 3 раза в неделю. Дети: 20-40 мг/кг/сут в один прием. |
ПТП I ряда со средней эффективностью. Слабый бактерицидный эффект. Выраженное "стерилизующее" действие. Низкая токсичность. Наиболее частые НР: желудочно-кишечные. |
| Этамбутол | Табл. 0,1 г; 0,2 г; 0,4 г; 0,6 г; 0,8 г; 1,0 г. | 75-80 | 3-4 | Внутрь Взрослые: 15-20 мг/кг/сут в один прием ежедневно или 30 мг/кг/сут х 3 раза в неделю. Дети: 15-25 мг/кг/сут (до 2,5 г) в один прием. |
ПТП I ряда со средней эффективностью. Оказывает бактериостатическое действие. Активен только в отношении размножающихся микобактерий. Низкая токсичность. Наиболее частые НР: желудочно-кишечные и нарушения зрения (необходим контроль зрения). |
| Циклосерин | Капс. 0,25 г. Табл. 0,25 г. |
70-90 | 10 | Внутрь Взрослые: 0,25 г х 2 раза в сутки в течение 2 нед, далее 10-20 мг/кг/сут в 2 приема. Дети: 10-20 мг/кг/сут (до 1 г) в 2 приема. |
ПТП II ряда со средней эффективностью. Бактериостатический или бактерицидный эффект, в зависимости от концентрации. Высокая токсичность. Наиболее частые НР: нейротоксические и желудочно-кишечные. |
| Этионамид, протионамид | Драже 0,25 г. Табл. 0,25 г. |
НД | 2-3 | Внутрь Взрослые и дети: 15-20 мг/кг/сут (до 1 г) в 1-3 приема. |
ПТП II ряда со средней эффективностью. Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: желудочно-кишечные и гепатотоксические. Не назначаются детям до 14 лет. |
| ПАСК** | Гран. д/приема внутрь. Табл. 0,5 г. |
НД | 0,5 | Внутрь Взрослые: 10-12 г в сутки в 3-4 приема. Дети: 200-300 мг/кг/сут (до 12 г) в 2-3 приема. Рекомендуется начинать с малых доз и постепенно их увеличивать. |
ПТП II ряда с умеренной эффективностью. Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Плохо переносится из-за частых НР со стороны ЖКТ. |
| Тиоацетазон | Табл. 0,01 г; 0,025 г; 0,05 г. | НД | 13 | Внутрь Взрослые: 2,5 мг/кг/сут в один прием. Дети: 4 мг/кг/сут в один прием. |
ПТП II ряда с умеренной эффективностью. Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: гепатотоксические, желудочно-кишечные и гематологические. |
| Капреомицин | Пор. лиоф. д/ин. 1,0 г. | - | 4-6 | В/м Взрослыеи дети: 15-30 мг/кг/сут (до 1 г) в одно введение. |
ПТП II ряда (не входит в классификацию МСТБЛ). Бактериостатическое действие. Средняя токсичность. Наиболее частые НР: нефротоксические и ототоксические. |
| Комбинированные препараты | |||||
| Рифампицин + изониазид + пиразинамид | Табл. 120 мг/50 мг/300 мг. | НД | НД | Внутрь Взрослые: < 40 кг - 3 табл. в сутки 40-49 кг - 4 табл. в сутки 50-64 кг - 5 табл. в сутки > 65 кг - 6 табл. в сутки Назначается в один прием за 1 ч до еды. |
Синергидное действие. Выраженный бактерицидный и "стерилизующий" эффект. Используется при (для) краткосрочной химиотерапии. Возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изониазида. Может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия (рифампцин). |
| Этамбутол + изониазид + рифампицин | Табл. 300 мг/75 мг/150 мг. | НД | 3 | Внутрь Взрослые: 40-49 кг - 3 табл. в сутки > 50 кг - 4-5 табл. в сутки. Назначается в один прием за 1 ч до еды. |
Синергидное действие. Может применяться для интенсивных и длительных курсов. Возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изониазида. Необходим контроль зрения (этамбутол+изониазид). |
| Рифампицин + изониазид | Табл. 150 мг/100 мг; Табл. 300 мг/150 мг. |
НД | НД | Внутрь Взрослые: 0,45-0,6 г в сутки (в пересчете на рифампицин) в один прием за 1 ч до еды. |
Синергидное действие. Возможна суммация гепатотоксичности компонентов. |
| Рифампицин + изониазид + пиридоксин | Табл. 150 мг/100 мг/10 мг. | НД | НД | Внутрь Взрослые: 3-4 табл. в сутки в один прием за 1 ч до еды. |
Синергидное действие изониазида и рифампицина. Возможна суммация гепатотоксичности изониазида и рифампицина. Пиридоксин предупреждает развитие НР. |
* При нормальной функции почек.
НД - Нет данных.
** На момент выхода книги в свет в России не производится и по
импорту не закупается